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Terapia

El GIST aparece de diferentes formas, que van desde los que apenas se notan (tumores de uno a dos centímetros), bien aislados, operables, hasta tumores con proliferación sanguínea del tejido y metástasis que se diseminan por el tejido abdominal como si fueran perlas. Todos los GIST son malignos y tienen potencial de diseminación por todo el cuerpo.

En general: un descubrimiento y tratamiento profesional tempranos conllevan mejores resultados y mejor pronóstico.

Hay tres estadios de la enfermedad:

  • Localmente aislado, tumor primario operable (sin metástasis)
  • GIST Inoperable / con metástasis (avanzado)
  • Progresión = desarrollo de la enfermedad metastásica bajo terapia.

La estrategia de tratamiento ha de ser debatida por un equipo multidisciplinario que incluya patólogos, radiólogos, cirujanos y oncólogos, y también gastroenterólogos, especialistas en medicina nuclear, etc., si procede, dependiendo del estadio, localización del tumor y su metástasis, las mutaciones genéticas y el estado general de salud del paciente.

 

GIST localizado

Especialmente en el caso de los GIST pequeños, la resección completa es el tratamiento estándar, a menos que la morbilidad sea importante. Las llamadas resecciones R0 (resección completa del tumor) es un factor fundamental en el pronóstico. Por lo tanto, los tumores operables deberían ser siempre reseccionados por completo mediante cirugía si la resección completa parece posible.

 

Riesgo de recaída y la cuestión del tratamiento adyuvante

Existe un significativo riesgo de recaída: más de la mitad de todos los pacientes experimentan recidivas (=recaída) o un desarrollo de metástasis después de una resección completa. Esa esa la razón por que se hace una estratificación del riesgo si están indicados un tratamiento farmacológico preventivo (=adyuvante) y/o un seguimiento largo con intervalos de tiempo corto.

Estratificación de riesgo: una serie de factores que se piensa que influyen en la recidiva. El método actual para evaluar la probabilidad de recaída es la clasificación de riesgo del patólogo americano Miettinen, creado en 2006. Evalúa el tamaño del tumor, la tasa de división celular (=tasa mitótica, recuento mitótico), pero también la ubicación del tumor. Se puede ver la tabla de Miettinen en la siguiente página.

La decisión de si el paciente necesita recibir un tratamiento basado en medicación preventiva (=adyuvante) depende de los resultados en la clasificación de riesgo. Los pacientes con un alto riesgo de recaída deberían recibir siempre un tratamiento adyuvante, mientras que los pacientes de bajo riesgo no deberían recibir dicha medicación. En pacientes con riesgo medio, la decisión se tiene que basar en criterios individuales.

El objetivo de tal estrategia de tratamiento es rebajar el riesgo de recaída y reforzar los efectos de la cirugía como primera terapia. Su propósito es eliminar posibles células tumorales que todavía no se presentan visibles o mesurables, o micro-metástasis.

Actualmente, uno de los fármacos aprobado para el tratamiento post-quirúrgico adyuvante es Imatinib (Gleevec®/Glivec®).

 

Tratamiento neoadyuvante

Imatinib también se puede administrar como neoadyuvante. Eso significa que el fármaco se suministra antes de la cirugía.

Esto se aplica normalmente:

  • … en tumores grandes, aparentemente inoperables.
  • … si los pacientes necesitan someterse a una cirugía extensa (amplia, severa) con posibles complicaciones post-operatorias.

El tratamiento neoadyuvante se aplica para mejorar la situación inicial de la cirugía; debería hacer que el tumor sea operable y/o minimizar el objetivo de la intervención. Se debe administrar al menos de cuatro a seis meses para lograr una “respuesta máxima”, que marca el momento óptimo para la cirugía. Vale la pena indicar que una buena parte de esos pacientes presentan efectos positivos, con el resultado de que la cirugía es, de lejos, mucho menos invasiva que lo que se esperaba inicialmente.

 

GIST metastásico

Hasta el año 2000 la única forma de tratar cánceres avanzados era la cirugía (=resección). Los GIST se presentan muy resistentes tanto a la quimioterapia tradicional como a la radioterapia, y suele ser bastante difícil de tratar: el promedio de tiempo de supervivencia con enfermedad metastásica es de 12 meses.

En 2002, se aprobó Imatinib (Gleevec®/Glivec®) el tratamiento de c-Kit (CD117)–positivo irresecable y/o GIST metastásico en adultos. Era la primera terapia “dirigida molecularmente” comercializada para los casos de cáncer. Esto significa que el fármaco afecta únicamente a las células que presentan objetivos altamente específicos, en contraposición a las quimioterapias convencionales que afectan a cualquier célula de crecimiento rápido que haya en el cuerpo. Los objetivos del Imatinib en los pacientes de GIST son dos receptores del factor de crecimiento llamados KIT y PDGFRA. En el 90%- 95% de los pacientes de GIST se detectan mutaciones en uno de esos genes. El Imatinib se dirige a esas mutaciones y por lo tanto detiene el crecimiento del tumor.

El Imatinib, en dosis de 400 mg/día (hasta 800 mg/día en casos específicos) es estándar en una primera línea de terapia y debe iniciarse inmediatamente después de que se confirme un diagnóstico de GIST metastásico o irresecable. Debido a la alta efectividad y la buena tolerancia, puede contribuir significativamente a aumentar la expectativa y la calidad de vida.

El hecho de que un paciente pueda o no responder a un cierto fármaco depende sobre todo de la mutación del primer tumor. De nuevo, el análisis de la mutación es por lo tanto extremadamente importante.

 

Imatinib

Sunitinib

KIT

   

Exon 9

800 mg

Bueno

Exon 11

Bueno

Malo

PDGFR

   

Exon 12

Bueno

Sin datos

Exon 18 (sin D842V)

Bueno?

Sin datos

Exon 18 (D842V)

No

No

Exon 18 (D842Y)

Bueno (Lab)

Sin datos

Fenotipo nativo GIST

   
 

Malo a satisfactorio

Bueno

Hasta la fecha, el valor de la cirugía de metástasis en un cuadro de metástasis y bajo terapia con fármacos todavía no está claro: no hay datos sobre las posibles ventajas o desventajas de esa intervención. Esto debe ser evaluado en ensayos clínicos.

 

Progresión de la enfermedad durante la terapia con fármacos

A pesar de la alta efectividad del Imatinib en los casos de GIST, la progresión de la enfermedad se detecta al cabo de dos o tres años, por desgracia, en una buena parte de los pacientes. Se trata de la llamada resistencia al Imatinib.

Cuando esto sucede, hay que tomar ciertas medidas:

  1. Verificar que se trata de una progresión definitiva de la enfermedad y excluir otras razones, por ejemplo problemas de cumplimiento, interacción con otras medicaciones, etc.
  2. Clarificar si ocurre en diferentes localizaciones (= sistémico) o solamente en el lugar originario del tumor (=localizado).

Antes de cambiar las terapias, hay que evaluar otras opciones de tratamientos localizados. Dichos tratamientos incluyen Ablación por Radiofrecuencia (RFA), Termoterapia Intersticial Inducida por láser (LITT) y Terapia de Radiación Interna selectiva (SIRT). Dado que las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas, es vital asegurarse que los pacientes se beneficien de cualquier terapia el máximo de tiempo posible con una calidad de vida aceptable.

Si se confirma la progresión existen diferentes opciones:

  • Los expertos en GIST con larga experiencia pueden sugerir un plan de tratamiento individualizado, por ejemplo en el caso de que la progresión evolucione lentamente. En tal caso, un enfoque tipo “esperar y ver” puede ser una opción. Esto significa monitorear de cerca el progreso de la enfermedad hasta que se haga necesario un cambio de terapia o nuevas opciones derivadas de estudios clínicos.
  • Escalamiento de la dosis de Imatinib: normalmente el primer paso después de que se confirme la progresión es aumentar la dosis de Imatinib a 800 mg/día. Aproximadamente un tercio de los pacientes responde de nuevo.
  • En caso de resistencia al Imatinib (o intolerancia) el inhibidor de multikinasa Sunitinib (Sutent®) ofrece otro medio terapéutico efectivo. A diferencia del Imatinib – una terapia continua - Sunitinib es una terapia cíclica con seis semanas de ciclo (cuatro semanas de tratamiento, seguidas por dos de descanso) administrado en una dosis de 50 mg/día. En la práctica clínica, no obstante, también se usa la terapia continua (sin descansos) en dosis de 37.5 mg/día. Los pacientes de GIST con una mutación primaria en Exon 9, o sin indicación de mutación (fenotipo nativo) se pueden beneficiar del Sunitinib por un periodo más largo.
  • Regorafenib/Stivarga® se ha aprobado en diversos países para el tratamiento de pacientes con GIST metastásico irresecable que ya no responden ni al Imatinib ni al Sunitinib. La dosis estándar de Stivarga es 160 mg durante 3 semanas seguidas por una semana sin tratamiento.
  • Si la progresión continúa, algunos expertos en GIST recomiendan actualmente dos nuevas substancias (Nilotinib/Tasigna® y Sorafenib/Nexavar®), aunque no han sido aprobadas para el tratamiento del GIST. Este tipo de uso se denomina “fuera de etiqueta”. Sin embargo, han demostrado ser efectivos en casos de GIST en ensayos clínicos. La administración de esas terapias “fuera de etiqueta” exige un acuerdo (consentimiento) entre el médico asistente y el seguro médico correspondiente.
  • Inclusión en ensayos clínicos.